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对掩蔽抗体的合理设计的机制见解,mAbs - X-MOL

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对掩蔽抗体的合理设计的机制见解

mAbs

(

IF

5.3

)

Pub Date : 2022-07-07

, DOI:

10.1080/19420862.2022.2095701

Carolina T Orozco

1,

2,

3

,

Manuela Bersellini

2

,

Lorraine M Irving

2

,

Wesley W Howard

4

,

David Hargreaves

5

,

Paul W A Devine

3

,

Elise Siouve

2,

6

,

Gareth J Browne

2

,

Nicholas J Bond

3

,

Jonathan J Phillips

7

,

Peter Ravn

2,

8

,

Sophie E Jackson

1

Affiliation  

Yusuf Hamied Department of Chemistry, University of Cambridge, Cambridge, UK.

Biologics Engineering, R&D, AstraZeneca, Cambridge, UK.

Analytical Sciences, Biopharmaceutical Development, R&D, AstraZeneca, Cambridge, UK.

Analytical Sciences, Biopharmaceutical Development, R&D, AstraZeneca, Gaithersburg, MD, USA.

Discovery Sciences, R&D, AstraZeneca, Cambridge, UK.

Department of Chemical Engineering and Biotechnology, University of Cambridge, Cambridge, UK.

Living Systems Institute, University of Exeter, Exeter, UK.

Department of Biotherapeutic Discovery, H. Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark.

摘要尽管单克隆抗体极大地改善了癌症治疗，但它们会因靶向、肿瘤外毒性而引发副作用。在过去的十年中，已经出现了成功掩盖抗体的抗原结合位点的策略，使得它们仅在相关位点被激活，例如在蛋白水解切割后。然而，设计理想的基于亲和性的掩码的方法以及哪些参数是重要的尚未得到很好的理解。在这里，我们使用三种具有不同特性的掩膜进行了机理研究，并确定了四个关键因素：结合位点和亲和力，以及结合和解离速率常数，这也发挥了重要作用。HDX-MS 用于识别抗体上结合位点的位置，随后通过获得其中一种掩膜抗体复合物的高分辨率晶体结构进行了验证。这些发现将为未来设计用于抗体和其他治疗性蛋白质的最佳亲和性掩膜提供信息。

"点击查看英文标题和摘要"

Mechanistic insights into the rational design of masked antibodies

ABSTRACTAlthough monoclonal antibodies have greatly improved cancer therapy, they can trigger side effects due to on-target, off-tumor toxicity. Over the past decade, strategies have emerged to successfully mask the antigen-binding site of antibodies, such that they are only activated at the relevant site, for example, after proteolytic cleavage. However, the methods for designing an ideal affinity-based mask and what parameters are important are not yet well understood. Here, we undertook mechanistic studies using three masks with different properties and identified four critical factors: binding site and affinity, as well as association and dissociation rate constants, which also played an important role. HDX-MS was used to identify the location of binding sites on the antibody, which were subsequently validated by obtaining a high-resolution crystal structure for one of the mask-antibody complexes. These findings will inform future designs of optimal affinity-based masks for antibodies and other therapeutic proteins.

更新日期：2022-07-08

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https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/19420862.2022.2095701?needAccess=true

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9272835

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mAbs致力于引领抗体疗法新方向，影响因子首次突破6分， 审稿快_研究_美国_药物

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mAbs致力于引领抗体疗法新方向，影响因子首次突破6分， 审稿快

2022-10-14 11:20

来源:

国际科学编辑

发布于：江苏省

原标题：mAbs致力于引领抗体疗法新方向，影响因子首次突破6分， 审稿快

mAbs （Print ISSN：1942-0862; Online ISSN: 1942-0870），为抗体学会（Antibody Society ）的官方刊物，创刊于2009年，专攻抗体工艺技术研发，聚焦科学与医学，由国际著名出版社Taylor & Francis Group 出版发行。读者群体广泛，包括：科学家、临床研究人员和医生，以及技术转让、法规、投资、规划与疗法规范的专业人士。

mAbs 的收稿范围包括但不限于：

抗体工程与选择，包括抗体偶联药物、多特异性抗体和单域抗体

机器学习和人工智能应用

抗体的非临床研究，例如作用机制研究、动物安全性和功效研究

抗体的生产和配方

抗体的临床研究

抗体疗法的监管审查

抗体审批后话题如市场

期刊链接：

https://www.tandfonline.com/journals/kmab20?utm_source=WeChat&utm_medium=social&utm_campaign=JRJ31889&utm_term=ad

【最新动态】

mAbs 针对生物制剂可开发性的议题正在筹备特刊。

特刊编辑：

Nathan Higginson-Scott（Seismic Therapeutic/美国生物技术公司）

Feng Yang（Genentech美国基因泰克公司）

Li Zhou（AbbVie/美国艾伯维公司）

自可开发性的概念在10多年前被介绍以来至今，它已发展成为一个快速变化的领域。因此，mAbs目标是将药物研发领域中最新思路有关的研究集结起来。编辑团队邀请mAbs的读者针对早期可开发性评估以及对于关键质量属性评估和药物开发后期阶段的控制系统实际考量方面的综述类文章投稿，文章要求描述领域最新进展以及推测领域前景，尤其侧重如下话题征稿：

1) 早期药物研究

2) 药物开发 / CMC

稿件提交截止日期：2022年11月15日前

JCR分区

展开全文

mAbs 位于医学：研究与实验JCR Q2区。

*数据来源：Web of Science

中科院分区

在2021年12月刚出炉的中科院分区表（升级版）中，位于医学大类2区，医学：研究与实验小类2区。

影响因子

上图为mAbs 2017-2020的影响因子的变化情况，近3年呈逐年递增趋势，最新公布的2021年影响因突破6分，取得6.440的优秀佳绩。

刊文量

近三年，在mAbs 期刊发文排名前10的国家中，中国学者发文位列第六。美国和德国排名分别为第一、二位。

*以上数据来源: InCites Journal Citation Reports

近三年，向mAbs 发文的全球机构中，排名前10的包括：罗氏集团、阿斯利康、赛诺菲、安进、辉瑞等国际大型药企。

使用量

*数据来源：Taylor & Francis Group

上图为2017-2021年mAbs 月度使用量变化情况，近5年呈逐年递增趋势。2021年全球使用量累计97万。

审稿速度与接受率

我们从官网（www.tandfonline.com）上给出的时间可以看到，对于mAbs，从提交稿件到获取初审意见平均需要14天, 获取同行评审决定，平均需要27天；稿件一旦接受后，在线出版平均需要27天。接受率为43%。

2022年高阅读量文章推荐

Antibodies to watch in 2022

作者：Hélène Kaplon, Alicia Chenoweth, Silvia Crescioli & Janice M. Reichertc

阅读量：23945

在线发表：2022年1月14日

在这篇第13期年度 "抗体观察 "系列的文章中，作者团队讨论了2021年发生的商业抗体疗法开发的关键事件，并预测2022年可能发生的事件。2021 年，针对 SARS-CoV-2 新型冠状病毒的抗体疗法的监管审查以前所未有的速度进行，许多国家对 sotrovimab、regdanvimab、REGEN-COV2 等紧急使用授权和全面批准。截至到2021年 11 月 1 日，共有 11 种抗体疗法于 2021 年在美国或欧盟首次获得批准（evinacumab、dostarlimab loncastuximab tesirine、amivantamab、aducanumab、tralokinumab、anifrolumab、bimekizumab、tisotumab vedotin、regdanvimab、REGEN-COV2）。然而，七种产品的首次全球批准是在其他地方获得的，包括日本（pabinafusp alfa）、中国（disitamab vedotin、penpulimab、zimbrelimab）、澳大利亚（sotrovimab、REGEN-COV2）或韩国（regdanvimab）。在全球范围内，至少有 27 种新型抗体疗法正在接受监管机构的审查。美国食品和药品监督管理局（FDA）预计将在 2022 年第一季度对 faricimab、sutimlimab、tebentafusp、relatlimab、sintilimab、ublituximab 和 tezepelumab 的生物制剂许可申请首先进行审查。最后，作者团队的数据显示，后期商业临床抗体疗法的潜在产品在过去一年中增长了 30% 以上。而处于后期开发阶段的抗体疗法产品中，到 2022年底可能会出现至少 22 款抗体疗法的的销售申请。

Progress and challenges for the machine learning-based design of fit-for-purpose monoclonal antibodies

作者：Rahmad Akbar, Habib Bashour, Puneet Rawat, Philippe A. Robert, Eva Smorodina, Tudor-Stefan Cotet, Karine Flem-Karlsen, Robert Frank, Brij Bhushan Mehta, Mai Ha Vu, Talip Zengin, Jose Gutierrez-Marcos, Fridtjof Lund-Johansen, Jan Terje Andersen & Victor Greiff

阅读量：10482

在线发表：2022年3月16日

尽管单克隆抗体（mAbs）的治疗效果和商业成功是巨大的，但设计和发现新的候选药物仍然是一项时间和成本密集型工作。在这方面，描述抗原结合和可开发性的数据生成、计算方法和人工智能方面的进展，可能为按需设计和发现免疫治疗药物的新时代铺平道路。在这篇文章中，作者团队认为， 计算机模拟mAb序列生成器的主要必要机器学习（ML）组件是：了解 mAb 抗原结合的规则、模块化结合 mAb 设计参数的能力以及无约束参数驱动的计算机模拟 mAb 序列合成算法。作者团队回顾了实现这些必要机器学习（ML）组件的当前进展，并讨论了必须克服的挑战，以允许基于 ML 的按需发现和设计适合的 mAb治疗候选药物。

Current advances in biopharmaceutical informatics: guidelines, impact and challenges in the computational developability assessment of antibody therapeutics

作者：Rahul Khetan, Robin Curtis, Charlotte M. Deane, Johannes Thorling Hadsund, Uddipan Kar, Konrad Krawczyk, Daisuke Kuroda, Sarah A. Robinson, Pietro Sormanni, Kouhei Tsumoto, Jim Warwicker & Andrew C.R. Martin

阅读量：7595

在线发表：2022年2月1日

治疗性单克隆抗体及其衍生物是全球生物制药业临床管道的关键组成部分。抗体序列、结构和生物物理特性的大型数据集的可用性越来越多地使预测模型和计算工具的开发成为可能。其能够用于对抗体候选药物进行 "可开发性评估"。在这篇文章中，作者团队概述了适用于预测稳定性、聚集、免疫原性和化学降解等可开发性问题的抗体信息学工具，进一步评估使用生物制药信息学进行药物发现和优化的机会和挑战。最后，作者团队讨论了基于计算机模拟指标（in silico metrics），能够用于抗体稳定性和可制造性评估的可开发性指南的潜力。

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BIOBUSINESS BRIEFS

10 February 2022

Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape

By

Samik Upadhaya0,

Svetoslav T. Neftelinov1,

Jeffrey Hodge2 &

…

Jay Campbell3

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Samik Upadhaya

Cancer Research Institute, New York, NY, USA.

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Svetoslav T. Neftelinov

IQVIA, Durham, NC, USA.

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 Google Scholar

Jeffrey Hodge

IQVIA, Durham, NC, USA.

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Jay Campbell

Cancer Research Institute, New York, NY, USA.

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Last year marked a decade since the first checkpoint inhibitor, a monoclonal antibody (mAb) against CTLA4, was approved by the FDA to treat melanoma. This approval revolutionized cancer treatment and paved the way for clinical advances with immune checkpoint inhibitors and other immuno-oncology (IO) therapies. To date, the FDA has approved seven immune checkpoint inhibitors for the PD1/PDL1 pathway: four anti-PD1 and three anti-PDL1 mAbs, including the anti-PD1 mAb dostarlimab, approved in April 2021. This report provides an updated landscape of PD1/PDL1 clinical trials, including use of approved therapies in the clinic and a summary of emerging modalities.

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Nature Reviews Drug Discovery 21, 482-483 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00030-4

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The authors declare no competing interests.

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随着研究进展，越来越多的高度工程化抗体抗体进入临床后期，这些抗体包括双特异抗体，ADC药物。

近日mAbs上发表了《Antibodies to watch in 2023》，该文章对今年获批的抗体进行了总结，并且对处于上市审查阶段的抗体进行了汇总分析，同时也对处于临床后期的抗体类药物进行了全面的汇总。截止到今年11月中旬，在美国和欧盟共有12个抗体相关药物首次获批上市，其中包括4个双特异抗体和1个ADC药物；另外，在中国或者日本共有7个抗体药物获批，其中两款双特异抗体。截止到11月中旬，共有24款抗体药物真正上市审查阶段。而对于处于临床后期的抗体药物接近140个，与去年相比增加了20%，这主要得益于高度工程化抗体药物的发展，如双特异抗体和ADC药物。欧盟/美国首次获批12款抗体根据统计，截止11月中旬共有12款抗体药物在美国或者欧盟获批，该数量接近于2018年和2021年（每年有13款抗体药物获批）。这12款抗体分别为tebentafusp (Kimmtrak), faricimab (Vabysmo), sutimlimab (Enjaymo), relatlimab (Opdualag), tixagevimab/cilgavimab (Evusheld), mosunetuzumab (Lunsumio), teclistamab (TECVAYLI), spesolimab (SPEVIGO), tremelimumab (Imjudo 联合durvalumab), nirsevimab (Beyfortus), mirvetuximab soravtansine (ELAHERE™),和teplizumab (TZIELD)。 这些抗体中，其中6款抗体是治疗肿瘤了，另外6款为非肿瘤抗体药物；4款双特异抗体：tebentafusp, faricimab, mosunetuzumab,和 teclistamab，以及1款ADC药物：mirvetuximab soravtansine；  其它国家获批抗体药物在美国和欧盟以外，目前已经有越来越多的抗体药物首次获批，其中中国5款(ormutivimab, serplulimab, cadonilimab, pucotenlimab, ripertamab)，日本两款（nemolizumab, ozoralizumab）；而其中靶向IL-31 R的nemolizumab和靶向PD-1/CTLA-4的cadonilimab靶点为全新靶点；而ozoralizumab是首次获批的纳米双特异抗体，靶向TNFα/HAS(2+1结构)。   即将在美国或者欧盟首批的抗体药物 如下表所示，截止到11月中旬，目前共有16款抗体药物正在被FDA或者EMA审查中。而其中toripalimab 和 ublituximab会在12月23日和12月28日获得首次回应，另外penpulimab的首次回应日期还没有确认。因此，如果toripalimab 和 ublituximab在12月底前获批上市，那么今年获批的抗体将达到14款，创下新的记录。在这16款抗体中，有一款双特异抗体glofitamab，靶向CD20/CD3，为罗氏的2+1结构；一款ADC药物， trastuzumab duocarmazine，靶向HER2，它以trastuzumab(赫赛汀)为基础，一个可裂解的linker连接杜康霉素(vc-eco-DUBA )。处于后期临床的管线2010年第一版Antibodies to Watch发表时，共有26个药物处于临床末期，而这一数字在今年已经达到了140。而其中在2013-2017年间，临床后期的非肿瘤抗体药物的增速要快于肿瘤药物，但是这一现象在2018年得到反转，其中最主要的原因是一些新结构药物的开发，包括双特异抗体和ADC药物。另外，研究者还对处于后期临床的抗体药物的结构及工程化改造进行了统计。在肿瘤和非肿瘤药物中，以完整的IgG1为骨架的抗体药物占据大多数，而其中以IgG2或者IgG4为骨架的抗体药物占比大于1/3。另外，近140款抗体药物中，仅有8款抗体片段药物，其中3款用于非肿瘤疾病治疗，5款药物用于肿瘤治疗。而这些片段抗体主要为scFv或者其衍生物，如TandAb, VHH二聚体 VH-VH’, 或者 Fabs。 而在这些后期临床的药物中，有接近2/3的药物进行了工程化改造，以此来增强抗体的疗效（下图c-d）。通过改造Fc以增强其和FcRn的结合，进一步增加抗体的半衰期的工程化改造主要是在非肿瘤治疗的抗体药物中，如靶向治疗SARS-CoV-2, Staphylococcus aureus, 和RSV的药物。而在抗肿瘤药物中，多数抗体进行Fc改造以增强和FcγR的结合，进而增强抗体的ADCC等效应。但是也有抗体例外，如通过工程化改造以增强FcγRIIb和FcRn结合能力的“sweeping”抗体，其主要是为了增强抗体对抗原的清除。在作用机制方面，这些抗体多数拥有不止一种作用机制。在处于临床后期的非肿瘤抗体药物中，多数抗体为阻断型抗体，通过阻断供体受体的结合从而达到治疗的目的，然而其中仅有一款为激动型抗体——Mim8双特异抗体，其主要是结合FIXa和FX，从而模拟凝血过程，用于治疗血友病。而bentracimab, ligelizumab, birtamimab, 和 E2814 四款抗体同时具有阻断和清除抗原的作用机制。而对于肿瘤抗体药物，其作用机制更加多样化，但是其中多数是具有阻断作用。其中16款抗体是递送载荷，7款具有细胞衔接器作用，7款通过ADCC，CDC，ADCP等功能发挥作用。在通过细胞毒性或放射性载荷传递作用的抗体中，13个是adc，其中6个是微管蛋白抑制剂，4个是DNA结合剂，3个是拓扑异构酶1抑制剂。只有2种是放射免疫偶联物，1种是免疫细胞因子。在阻断抗体中，31个是免疫调节抗体，9个靶向肿瘤，3个靶向肿瘤微环境。只有两种抗体是激动性的，INBRX-109和ivuxolimab分别靶向DR5和OX40。在7种免疫细胞衔接器抗体中，有6种是通过CD3招募T细胞的，而AFM13是通过CD16a招募自然杀伤(NK)细胞的。除了tarlatamab(通过delta样配体3 (DLL3)将T细胞重定向到实体肿瘤)，其它抗体通过靶向CD20、BCMA、GPRC5D或CD30将T细胞或NK细胞重定向到血液瘤。2023年即将递交上市的抗体药物 在临床后的抗体药物中，共有6款非肿瘤药物可能会在即将到来的2023年递交上市申请，包括bentracimab, pozelimab, garadacimab, suciraslimab, tarcocimab tedromer, 和axatilimab。而在肿瘤抗体药物中，有17款药物可能会在2023年递交上市申请，其中odronextamab, erfonrilimab, linvoseltamab, zanidatamab, 和 talquetamab五款为双特异抗体，datopotamab deruxtecan 和tusamitamab ravtansine两款为ADC药物。 总结在即将过去的2022年，在美国或者欧盟的获批的抗体已经到达了12款，该数量略低于最高峰的2018年和2021年（各有13款），但是，到12月底可能还会有两款药物会批上市，届时将有可能创造新的记录。另外，随着研究进展，越来越多的高度工程化抗体抗体进入临床后期，这些抗体包括双特异抗体，ADC药物。在审批方面，过去的几年里，一些抗体疗法的BLA需要第二轮审查，但不一定会阻碍它们的批准。每一个BLA是独一无二的，需要二次审查的原因各不相同，但是FDA最近开始越来越重视那些旨在加快审批的药物的验证性临床研究，尤其是癌症药物。加速批准途径允许FDA根据药物对替代终点的影响来批准用于严重或危及生命的疾病的产品，该替代终点有合理可能预测对患者的临床获益，但需要在批准后进行必要的试验，以验证药物提供预期的临床获益。FDA目前关于加速批准抗癌药物的想法的文章于2022年10月20日发表在《新英格兰医学杂志》上表。在文章中，Fashoyin-Aje和FDA肿瘤学卓越中心(Center of Excellence)的合著者主张使用一些方法来缩短从加速批准到确认药物是否有疗效的时间。他们提供的数据显示，如果正在进行验证性研究，到停药的中位时间为3.8年，而如果在药物获得加速批准时尚未开始此类研究，则中位时间为7.3年。在此期间，患者暴露在药物的风险中，但没有获得预期的益处。在抗体治疗领域，gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)和最近的Blenrep就是相关的例子。FDA更严格的方法可能会对依赖加速批准来实现合作或融资的小公司构成挑战，特别是如果需要启动验证性临床研究。参考文献： Hélène Kaplon, Silvia Crescioli, Alicia Chenoweth et al.Antibodies to watch in 2023.mAbs 2022

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关键词:

双特异抗体,mAbs,ADC,FDA,药物,靶向,肿瘤,细胞

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